Moira Kelly 1968. március 6-án született Queensben, New Yorkban. Ő a harmadik gyerek a hat közül. Édesapja, Peter hegedűművész. Az édesanyja, Anne ápolónő. Moira Ronkonkomában, New Yorkban nőtt fel. A Connetquot Senior High Schoolra járt Bohemiában, Long Islanden. 1986-ban diplomázott. Később a Marymount Manhattan Collegere járt. 2000-ben összeházasodott Steve Hewitt üzletemberrel. Két gyermekük született: Ella és Eamon.1984-ben az Anne című iskolai darabban szerepelt. Először még Miss Hannigan szerepét játszotta, de Eric Martinsen igazgató úgy döntött, hogy inkább Grace Farrellként jelenjen meg színpadon. A szereplése sikeres volt. Ekkor kezdődött a karrierje. Első filmes szerepét 1991-ben kapta a Love, Lies and Murder című krimiben, melyben egy tizenéves gyilkost alakított. Ezután kisebb szerepeket kapott a The Boy Who Cried Bitch, a Billy Bathgate, a Twin Peaks: Tűz, jöjj velem és a Chaplin című filmekben. 1992-ben jelentősebb szerepet kapott a The Cutting Edge című drámában. Később főszerepet kapott a Daybreak című akciófilmben. Az Oroszlánkirályban Nalának kölcsönözte a hangját. Karrierjében meghatározó volt az Entertaining Angels: The Dorothy Day Story, melyben ő kapta a főszerepet. 1997-ben játszott a Changing Habits című vígjátékban. Ezután feltűnt A csoda másnapján (Monday After the Miracle) című drámában. Szerepet kapott a To Have & to Hold és Az elnök emberei (The West Wing) című sorozatokban. 2003-ban megkapta Karen Roe szerepét a Tuti gimi (One Tree Hill) című sorozatban, mellyel áttörő sikereket ért el. 2009-ben feltűnt a Hősök (Heroes) című sorozatban.